塑料和橡胶类药包材稳定性研究指导原则（一）

（征求意见稿）

药包材稳定性研究的目的是对直接与药品接触的包装材料和容器（以下简称药包材）在规定的温度及湿度环境下随时间变化的规律进行考察，为药包材的贮存条件及使用截止期限的确立提供科学依据。药包材稳定性研究一般由药包材生产企业开展，以确认其产品在规定的贮存条件下的质量稳定期限，是药品生产企业在选择药包材进行适用性评价的重要考虑因素，并指导药品生产企业在规定条件下对药包材进行贮存、运输及使用。药包材的质量稳定期限系指从药包材生产日期到药物有效期内，药包材的稳定期限。该期限为药包材在规定的环境条件下或规定的贮存条件下，预期能保证质量特性的时间。

本指导原则适用于塑料、橡胶类等高分子材料制成的药包材自身稳定性研究。本指导原则是基于在我国获准上市药品使用的药包材质量标准及工艺制定的，其他特殊材料及工艺产品应考虑本指导原则的适用性。

1. 稳定性研究

药包材按材料和风险程度可以分为多种类别（通则）。从材料方面来看，用于药品包装的部分产品，由于材料原因受环境因素影响存在老化即稳定性问题，在国内外受到广泛关注，尤其是在药品包装领域被广泛应用的塑料、橡胶类产品。且该类高分子产品是目前绝大部分高风险药包材所采用的主要原材料或组件。药包材稳定性问题一方面会造成药包材产品由于稳定性原因失去其保护性和功能性，从而间接影响了药品在临床使用的安全性，另一方面材料及成品的老化，还存在着可提取物和潜在浸出物改变的风险。因而，药包材稳定性研究，既有助于为药包材生产企业进行合理的配方、加工工艺设计、质量稳定期限验证和确认提供依据，又对药品生产企业根据制剂的特性，进行药包材的选择和合理使用起到重要指导意义。

1.1 基本要求

药包材稳定性研究，首先应查阅与药包材材料及工艺相关的文献，通过文献研究，了解如温度、湿度、光照、氧化等环境条件对材料及成品的影响。通常情况，药包材稳定性研究基本要求包括以下方面：

1.1.1 稳定性研究包括影响因素研究、加速试验和长期试验。若需要进行影响因素试验，则应采用至少 1 批（含 1 批）样品进行。加速试验与长期试验应采用至少 3 批（含 3 批）样品进行试验。

1.1.2 稳定性研究的样品应具有代表性。稳定性研究通常应采用稳定生产线、规模化生产的样品，其产品配方、配方量、生产工艺、产品规格及包装应与商业化生产的产品一致。样品的质量标准应与规模生产所采用的质量标准一致。

1.1.3 长期试验提供的数据为药包材质量稳定期限确立的最终依据。长期试验必须进行拟用于包装药品的有效期终止时间。

1.1.4 对于包装容器系统，应在综合考虑每个组件稳定期限的基础上，确认包装容器系统的稳定期限。如果各包装组件的稳定期限存在差异，通常情况下，应以稳定期限最短的作为包装容器系统稳定期限。

1.2 评价考虑

1.2.1 影响因素研究

该项研究的目的主要是探讨影响药包材稳定性的因素及可能的降解途径，为药包材产品的加工、包装、贮存条件提供科学依据。影响因素研究所考虑的因素一般包括温度、湿度、光照、氧化等。针对塑料和橡胶制品，国内外已有大量报道影响其稳定性的文献，尤其是国内外已发布的橡胶或塑料类制品的贮存条件指南性标准，为确认这两大类材料产品稳定性的影响因素提供了有益的文献研究基础。在文献研究基础上，药包材若需要进行影响因素试验，可采用至少 1 批样品（含 1 批），参照国内外发布的塑料或橡胶类材料或制品的影响因素研究模型或权威文献研究模型进行试验。

1.2.2 加速试验

此项试验是在加速条件下进行，目的是通过加速药包材的老化，评价药包材的稳定性，为药包材的设计、使用、包装、运输、贮存及稳定期限的确立提供必要的资料。供试品要求 3 批，按市售包装，在所选定的温度与湿度下放置至所需的加速老化时间。加速老化试验所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行实时监测和自动记录。

加速老化因子法是一个研究药包材长期影响的简单而又严谨的技术，加速试验应与长期试验同时进行。加速老化原理和参数确定详细信息见附录 1。

1.2.3.长期试验

长期试验是在接近药包材的实际贮存条件下进行，其目的是为加速试验研究结果提供真实依据，并为制定药包材的质量稳定期限提供支持。

供试品 3 批，市售包装，在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%±10%的条件下，放置至期望的稳定期限（如，不低于 3 年）。按每 6 个月取样一次（包括零时刻），按稳定性重点考察项目检测。将测定结果采用拟定的质量标准或准则、获准的或拟定的药包材质量标准进行综合评估，以确定药包材的质量稳定期限。

对预期用于包装冷藏药品的药包材，长期试验条件除在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%±10%的条件下放置（如，至少 1 年），还需随后在 5℃±3℃放置 2 年。 按上述时间要求进行检测，以制定用于冷藏药品药包材的稳定期限。

对预期用于包装冷冻药品的药包材，长期试验条件除在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%±10%的条件下放置（如，至少 1 年），还需随后在-20℃±5℃放置 2年。按上述时间要求进行检测，以制定用于冷冻药品药包材的稳定期限。

对预期包装其他温度下贮存药物的药包材，长期试验条件除在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%±10%的条件下放置（如，至少 1 年），还需随后在相应药物贮存温度下放置 2 年。按上述时间要求进行检测，以制定用于其他贮存条件下药品包装的稳定期限。

注：若冷藏、冷冻或其他温度贮存药物的有效期超过 2 年，则应在冷藏、冷冻或其他条件下放置至所需的时间。